Roderick Usher (Bruce Greenwood) og hans tvillingsøster Madeline (Mary McDonnell) har bygget opp Fortunato Pharmaceuticals til å bli det største og mest suksessrike legemiddelselskapet i USA. På tross av at tusenvis har måtte bøte med livet etter å ha brukt deres sterkt vanedannede medisiner så har Usher-familien alltid landet på beina. Men når barna til Roderick plutselig dør en etter en på mystisk vis så må han ta et oppgjør med fortiden sin.
I første episode er Roderick Usher sine seks voksne barn allerede døde. Deres skjebne fortelles gjennom en samtale som Roderick har med C. Auguste Dupine (Carl Lumbly) i Usher-tvillingenes falleferdige barndomshjem. Dupine har siden 80-tallet prøvd å styrte Usher-imperiet, men uten hell. Samtalen mellom de to danner rammeverket for serien.
Denne settingen er hentet rett ut fra Poes novelle “The Fall of the House of Usher”, med unntak av at i novellen så er det en ikke navngitt jeg-person som hører på Rodericks ...